美國甲狀腺協(xié)會對甲狀腺刺激激素、甲狀腺激素臨床和實驗室現(xiàn)狀的回顧（2023）
——TSH及T3、T4檢測的臨床應(yīng)用

背景

盡管甲狀腺檢測是實驗室內(nèi)分泌研究最多的，但甲狀腺檢測（促甲狀腺素[TSH]和甲狀腺激素[TH]測量）的最佳使用仍有爭議，這些檢測結(jié)果的解釋可能含糊不清。美國甲狀腺協(xié)會（ATA）從專業(yè)知識方面給予美國疾病控制中心（CDC）和國際臨床化學和檢驗醫(yī)學聯(lián)合會（IFCC）支持，以改善和維持甲狀腺檢測的標準化和統(tǒng)一。ATA授權(quán)了一個國際跨學科工作小組，通過最近的文獻來調(diào)查甲狀腺檢測的現(xiàn)狀，以便根據(jù)需要修改或更新標準，并為臨床護理提供信息。

摘要

本文總結(jié)了目前常規(guī)TSH和TH（甲狀腺素[T4]和三碘甲狀腺原氨酸[T3]）檢測的臨床應(yīng)用，同時考慮到文獻撰寫在患病率、臨床和實驗室實踐的地理差。生理、病理和藥理學因素會影響甲狀腺檢測結(jié)果并干擾結(jié)果解釋，科學合理的結(jié)果解釋除了要考慮這些相關(guān)因素，還需要考慮患者的臨床背景。盡管在過去的50年里，實驗室方法取得了重大進展，常規(guī)甲狀腺檢測仍然容易受到可能產(chǎn)生錯誤結(jié)果的特殊分析干擾。改進的標準化需要通過持續(xù)的國際努力加以證明，才能獲得不同分析的等效結(jié)果。新興技術(shù)（如質(zhì)譜）顯示出提高分析性能的希望，但在常規(guī)使用之前，需要更多證據(jù)證明它的臨床應(yīng)用及提高通量。為克服和避免甲狀腺檢測的缺陷以及解決臨床結(jié)果差異，我們鼓勵更加密切的臨床實驗室合作。支持本綜述結(jié)論的證據(jù)基礎(chǔ)詳見在線技術(shù)補充。

序言

本文旨在提供甲狀腺檢測的最新進展，包括促甲狀腺素（TSH）、甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3）。本文的目標受眾包括全科醫(yī)生、內(nèi)分泌學家和實驗室專業(yè)人員。這不是一篇用于解決當前遇到的與甲狀腺檢測相關(guān)的診斷和臨床挑戰(zhàn)的系統(tǒng)綜述或指導(dǎo)性文件。它不包括使用甲狀腺抗體調(diào)查甲狀腺功能障礙的病因，或使用甲狀腺球蛋白作為分化甲狀腺癌的腫瘤標志物，或原發(fā)性先天性/后天性甲狀腺功能減退的調(diào)查。

“甲狀腺功能檢查”這一術(shù)語被廣泛用于描述TSH和TH測試，常用于原發(fā)性先天性甲狀腺功能減退診斷和治療監(jiān)測。也用于監(jiān)測左旋T4治療的非先天性甲狀腺功能減退的患者，下丘腦或垂體疾?。ɡ^發(fā)性甲狀腺功能減退）患者，或服用影響垂體-甲狀腺軸藥物的患者。

甲狀腺檢測發(fā)展史（略）

解釋甲狀腺測試的主要臨床要點
1）目前，大多數(shù)甲狀腺測試都是在多分析物自動免疫分析儀器系統(tǒng)上進行的。
2）不同廠家儀器報告的相同測試結(jié)果的絕對值可能不同，需要適當?shù)膮⒖紖^(qū)間進行解釋。
3）測試的參考區(qū)間通常代表無甲狀腺疾病對照人群的95%置信限。
4）人與人之間（between-person）的參考區(qū)間通常比人內(nèi)（within-person）參考區(qū)間寬。
5）實驗室可以在不咨詢或通知醫(yī)生的情況下改變儀器和參考間隔。
6）實驗室可能無法了解患者的臨床情況，當檢測結(jié)果與患者臨床表現(xiàn)不一致時，應(yīng)考慮有干擾。
7）干擾因素包括嗜異性抗體（HAb）、分析物自身抗體、高劑量膳食生物素、藥物和營養(yǎng)因素等，在甲狀腺激素檢測中是罕見的，但可以影響任何甲狀腺檢測結(jié)果。
8）HAb干擾可以影響多個測試。當檢測到HAb干擾時，應(yīng)在結(jié)果中注明。

1.促甲狀腺激素檢測的臨床應(yīng)用

血清TSH是門診治療中最常用的的檢測分析物之一。由于TSH與fT4呈對數(shù)線性關(guān)系，因此TSH濃度與人群特異性參考區(qū)間的偏差是評估甲狀腺功能的首選初始檢測。甲狀腺疾病在大多數(shù)情況下可以根據(jù)TSH進行診斷。TSH檢測質(zhì)量高、敏感、特異和廉價，綜合考慮TSH檢測是甲狀腺疾病篩查的首選。TSH可用于新生兒原發(fā)性先天性甲狀腺功能減退癥篩查和成年人甲狀腺疾病風險的篩查。此外，了解TSH測量的適應(yīng)癥、局限性以及TSH結(jié)果的解釋，有助于提高內(nèi)分泌護理的質(zhì)量和效率，對于高質(zhì)量、高成本效益的醫(yī)學實踐至關(guān)重要。

TSH檢測要點
1）血清TSH測定是篩查所有年齡組原發(fā)性甲狀腺功能減退癥的最佳方法。
2）TSH - fT4呈對數(shù)線性關(guān)系，促甲狀腺激素（TSH）能比游離甲狀腺素（fT4）更敏感地反映甲狀腺狀態(tài)，但只有當下丘腦-垂體軸完整時，TSH才是衡量甲狀腺狀態(tài)的有效指標。
3）TSH測量可能需要幾周到幾個月的時間才能準確反映急性變化后的甲狀腺狀態(tài)。
4）原發(fā)性先天性甲狀腺功能減退癥是一種內(nèi)分泌急癥，延遲治療會導(dǎo)致認知功能不可逆轉(zhuǎn)的喪失。因此，標本采集到患者隨訪的時間是新生兒篩查項目實施和質(zhì)量評估的主要考慮因素。
5）單獨的TSH檢測不足以診斷中樞性甲狀腺功能減退癥。解釋急性或合并疾病患者（例如住院患者）的TSH值，應(yīng)考慮患者的其他因素。
6）相似的TSH測量結(jié)果解釋卻大不相同。在使用和解釋TSH測量值時，除了TSH測量的初始臨床指征外，還必須考慮其他獨立變量。人的甲狀腺功能受到營養(yǎng)、環(huán)境、地理、遺傳和各種（病理）生理內(nèi)源性或外源性因素的影響。例如：人群特定的碘攝入量、患者的種族、年齡和性別、生物學變化、生育狀況、服用藥物和使用的測定方法。
a. 年齡
患者年齡是必須考慮的一個重要因素。例如，由于出生后TSH激增，3天以下新生兒的TSH濃度難以解釋。3天至1個月齡的新生兒血清TSH >20 mIU/L通常被認為是需要立即采取行動的臨床極限。在老年人中，TSH參考區(qū)間的上限隨著年齡的增長而逐漸增加，應(yīng)反映在實驗室報告中，并考慮TSH檢測結(jié)果的臨床解釋。
b. 碘攝入量
碘缺乏人群的TSH值中位數(shù)往往高于碘充足人群，這反映了地理上特定的TSH參考區(qū)間。
c. 生育狀況
懷孕期間TSH濃度會受到影響，參考區(qū)間也因孕期、胎數(shù)、地理（即碘攝入量和種族）以及測定方法而異。妊娠期間人絨毛膜促性腺激素（hCG）濃度高，特別是在妊娠早期。hCG與TSH具有同源性，是一種弱的甲狀腺刺激劑。hCG會模擬TSH，刺激T4釋放，同時TSH受到不同程度的抑制。妊娠的前三個月TSH最低，雙胞胎孕婦的TSH低于單胎妊娠婦女，非洲和亞洲婦女的TSH低于0.4mIU/L，而碘攝入不足的婦女TSH更高。

2.甲狀腺激素檢測的臨床應(yīng)用

TSH值超出參考區(qū)間時，通常會增加T4（以及T3）檢測，這有助于區(qū)分顯性或亞臨床甲狀腺疾病，指導(dǎo)治療選擇。許多臨床情況下，如妊娠、TSH抑制時的疾?。ǚ羌谞钕偌膊【C合征）、以及甲狀腺功能低下或甲狀腺功能亢進的初始治療，由于垂體-甲狀腺軸的反應(yīng)可能在甲狀腺狀態(tài)改變后延遲，也需要檢測TH來補充TSH檢測。循環(huán)TH濃度受血清TH結(jié)合蛋白（TBG、轉(zhuǎn)甲狀腺素、白蛋白）濃度以及下丘腦-垂體-甲狀腺軸的影響。

圖1. TSH和甲狀腺激素測量臨床算法

注：編自Gurndl M,Halsal DI,Chatterje VK.What should bedonewhen thyroid function tests do not makesense? Clinical Endocrinolog, 2011, 74: 673-678.

表1. 甲狀腺激素軸生物學的常見生理和藥理作用

注：改編自Tietz檢驗醫(yī)學教科書第七版ISBN 9780323775724。

表2. 下丘腦-垂體-甲狀腺軸變化的罕見原因

2.1 T4檢測

T4是甲狀腺檢測的首要甲狀腺激素（TH），甲狀腺專門產(chǎn)生和分泌（甲狀腺球蛋白中T4與T3的比值約為10：1）。游離激素假說認為，游離激素具有生物活性，可能是激素作用的更好標志物。對于血清TH檢測來說，這一觀點已被廣泛接受。盡管血清fT4在TT4的比例非常低（0.03%），但fT4應(yīng)優(yōu)先于TT4檢測。

2.2 T3檢測

T3檢測可以幫助區(qū)分甲亢和非甲狀腺疾病綜合征，或者識別甲亢和合并疾病的共存。在甲亢中，循環(huán)T3先于T4升高，甲狀腺癌患者的甲狀腺切除術(shù)后，分析T3可以為TSH抑制治療患者提供臨床相關(guān)信息。甲狀腺功能減退患者的T3濃度通常可以維持在參考區(qū)間內(nèi)，因此T3在疑似甲狀腺功能減退或TSH升高的患者中臨床價值有限。T3濃度低于參考區(qū)間是非甲狀腺疾病的標志，此時T3在甲狀腺疾病的診斷意義不大，但某些臨床情況下T3仍具有參考價值，如低TSH和伴隨全身或器官特異性疾病的患者。脫碘酶1和2負責將T4轉(zhuǎn)化為T3，這些酶的活性可在合并疾病的患者中改變，導(dǎo)致T3濃度低。T4置換患者脫碘酶1、2、3活性的偶爾改變也可導(dǎo)致循環(huán)T3水平降低。此外，循環(huán)T3可通過脫碘酶3（可代謝T3和T4）的活性的增加而減少。

大部分T3（~80%）由兩種5＇脫碘酶在甲狀腺外組織產(chǎn)生，主要是結(jié)合型T3（99.7%）。理論上直接測量fT3比TT3更能反映甲狀腺功能。然而，血液循環(huán)中T3濃度低于T4，且與血清中載體蛋白的結(jié)合親和力弱于T4。fT3測量更容易受到循環(huán)中游離脂肪酸和藥物的干擾，fT3免疫測定的精確性和可重復(fù)性低于fT4。因此，出于對fT3免疫測定可靠性的擔憂，許多實驗室更傾向于采用TT3檢測而不是fT3。

T3檢測要點
1）總?cè)饧谞钕僭彼幔═3）檢測優(yōu)于游離T3檢測。
2）總T3檢測可能是有助于評估TSH水平抑制的患者。
3）總T3檢測對疑似甲狀腺功能減退的患者評價沒有幫助。
4）總T3檢測有助于：
a. 采用T4和T3聯(lián)合治療甲狀腺功能減退患者的管理；
b. 監(jiān)測甲狀腺癌患者的T4抑制劑量
c. 疑有T4 - T3轉(zhuǎn)化缺陷的甲狀腺功能減退患者T4治療的評價。
5）Graves患者的管理，因為T3/T4比值改變有助于識別病情可能緩解的患者。

2.3 rT3檢測

與T4活性代謝物T3不同，rT3不與T3受體結(jié)合或與T3競爭，是T4的非活性代謝物。rT3檢測被廣泛引用為指導(dǎo)T4或T3治療的潛在標記物，然而，目前沒有證據(jù)支持這種應(yīng)用。rT3檢測方法尚未廣泛使用，如果懷疑是非甲狀腺疾病綜合征，T3檢測與rT3檢測一樣有效且更便宜、實用。在非甲狀腺疾病中，通常血清rT3升高而T3下降；除非非甲狀腺疾病混淆了中樞性甲狀腺功能減退的診斷，否則rT3檢測對診斷的幫助不大。目前rT3分析和計算血清rT3/T3比值的其他用途僅限于診斷罕見的遺傳性甲狀腺疾病和由脫碘酶3過表達引起的消耗性甲狀腺功能減退綜合征，其他常規(guī)臨床實踐中不需要測量rT3。

參考文獻

Van Uytfanghe K, Ehrenkranz J, Halsall D, et al. Thyroid Stimulating Hormone and Thyroid Hormones (Triiodothyronine and Thyroxine): An American Thyroid Association-Commissioned Review of Current Clinical and Laboratory Status[J]. Thyroid. 2023, 33(9): 1013-1028.

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