最新阿爾茲海默病生物及臨床分期（美國NIA-AA 2024）
2024年美國國家老齡化研究所和阿爾茨海默病協(xié)會（NIA-AA）根據(jù)最近阿爾茲海默?。ˋD）生物標志物取得的進展，對2018年提出的AD研究框架進行了更新，本文詳細介紹了更新后的AD分期內(nèi)容。
1.阿爾茲海默病的生物分期
根據(jù)NIA-AA的最新文件，阿爾茨海默?。ˋD）的生物標志物分期現(xiàn)已與臨床癥狀的嚴重程度分期明確區(qū)分。推薦僅使用核心生物標志物來確定生物分期，即初始階段（A）、早期階段（B）、中期階段（C）和晚期階段（D）。AD的生物分期可以通過兩種方式進行評估：（1）結(jié)合淀粉樣蛋白PET和tau PET的結(jié)果；或（2）先使用核心1液體生物標志物確定個體處于A階段或更高階段，然后通過tau PET進一步區(qū)分具體的階段。在評估常染色體顯性的阿爾茨海默病（ADAD）和唐氏綜合癥相關(guān)的AD（DSAD）時，使用淀粉樣蛋白PET來確定A+與A?狀態(tài)需要特別考慮。
表1.AD的生物分期
| 初始階段（A） | 早期階段（B） | 中期階段（C） | 晚期階段（D） | |
|---|---|---|---|---|
| PET標志物 | 淀粉樣蛋白PET （A+T2-） |
Tau PET內(nèi)側(cè)顳區(qū) （A+T2MTL+） |
Tau PET中度 新皮質(zhì)攝取 （A+T2MOD+） |
Tau PET高度 新皮質(zhì)攝取 （A+T2HIGH+） |
| 核心1 液體標志物 |
CSF Aβ42/40、p-tau181/Aβ42、t-tau/Aβ42和“準確”的核心1血漿檢測可以確定個體處于A或更高級別的生物分期，但目前無法準確區(qū)分tau PET定義的A至D階段。 | |||
注：“準確”的核心1血漿檢測指的是在目標使用人群中，其檢測異常淀粉樣蛋白PET的最低準確率需達到90%，或者其診斷性能需與經(jīng)批準的腦脊液（CSF）檢測相媲美。對于目前獲批的針對Aβ的治療，需要記錄Aβ病理學(xué)以證實患者的治療資格；預(yù)計患者資格的評估將通過液體核心1生物標志物測試來完成。經(jīng)過液體核心1生物標志物測試確診為阿爾茨海默?。ˋD）的患者，可以利用tau PET掃描結(jié)果來進一步確定其生物分期。
1.1基于PET成像的AD生物分期
觀察性研究的結(jié)果顯示，異常的淀粉樣蛋白PET通常單獨出現(xiàn)在認知功能尚未受損的老年人群體中，這種情況下，他們往往沒有新皮質(zhì)的tau PET信號攝取或明顯的神經(jīng)退行性變化。淀粉樣蛋白的異常沉積似乎會促進tau蛋白病理的局部擴散，而這種擴散最常見的起始位置是內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)域。對于tau PET顯示出異常的個體，其臨床癥狀和神經(jīng)退行性變化在時間和程度上與tau PET的信號攝取位置和強度緊密相關(guān)，而與淀粉樣蛋白PET的信號無關(guān)。淀粉樣蛋白PET異常（A）通常先于tau PET異常（T2）出現(xiàn)，隨后依次引發(fā)神經(jīng)退行性變化（N）和臨床癥狀（C），形成了A到T2再到N最后到C的事件發(fā)展順序。
表2.基于PET成像的AD生物分期
| 階段 | 淀粉樣蛋白PET | Tau PET 內(nèi)側(cè)顳區(qū) |
Tau PET中度 新皮質(zhì)攝取 |
Tau PET高度新皮質(zhì)攝取 | AT2表示法 |
|---|---|---|---|---|---|
| A | + | ﹣ | ﹣ | ﹣ | A+T2﹣ |
| B | + | + | ﹣ | ﹣ | A+T2MTL+ |
| C | + | + | + | ﹣ | A+T2MOD+ |
| D | + | + | + | + | A+T2HIGH+ |
1.2基于核心1液體生物標志物的AD生物分期
異常的核心1液體生物標志物通常出現(xiàn)在淀粉樣蛋白PET顯示異常的時間附近，但在新皮質(zhì)tau PET異常之前。與此相比，新近開發(fā)的tau蛋白檢測方法，如MTBR-tau243和非磷酸化的中間結(jié)構(gòu)域tau片段，與tau PET的異常相關(guān)性更高，其相關(guān)性優(yōu)于淀粉樣蛋白PET；p-tau205與tau PET的相關(guān)性也高于淀粉樣蛋白PET。病理性tau的事件順序：首先是p-tau181、217或231；接著是p-tau205；然后是MTBR-tau243；最后是非磷酸化的中間結(jié)構(gòu)域tau片段。p-tau205和MTBR-tau243這兩種生物標志物可以在腦脊液和血漿中進行檢測?？紤]到液體生物標志物領(lǐng)域的快速發(fā)展，這種概念性的液體分期方案的具體細節(jié)可能會有所調(diào)整。
表3.基于核心1液體生物標志物的AD生物分期
| 分期 | 初始階段（A） | 早期階段（B） | 中期階段（C） | 晚期階段（D） |
|---|---|---|---|---|
| 液體標志物 | CSF Aβ42/40、 p-tau181/Aβ42、 t-tau/Aβ42 和準確的血漿檢測 |
其他p-tau形式 （例如 p-tau205?a） |
MTBR-?tau243a | 非磷酸化tau片段a |
a.處于概念性階段，有待進一步研究。
PET掃描與液體生物標志物檢測是兩種不同的測量方法，因此，基于PET掃描的A-D分期并不應(yīng)該直接與液體生物標志物的A-D分期等同。核心1液體生物標志物能夠確認個體已經(jīng)進入A期或更高級的生物分期，但它們可能無法精確地區(qū)分由tau PET所定義的A至D各階段。p-tau205、MTBR-tau243以及非磷酸化tau片段作為代表疾病早期、中期和晚期的液體生物標志物，目前還處于初步的概念驗證階段，并且需要更多的研究來進一步驗證。
2.阿爾茨海默病的臨床分期
阿爾茨海默病（AD）的認知表現(xiàn)和認知衰退是一個連續(xù)的過程。為了更好地理解和管理這一過程，將其劃分為不同的階段，每個階段代表了連續(xù)病程中的一個分類節(jié)點。個體所經(jīng)歷的臨床損傷程度是由所有神經(jīng)病理學(xué)損傷共同作用的結(jié)果，而不僅僅是由AD引起的。特別是對于老年人，由于可能存在其他共病的病理變化，因此，即使個體的生物標志物顯示出AD的異常，其癥狀的存在和嚴重程度通常不能完全歸咎于AD。
表4.AD的數(shù)字臨床分期
| 0階段 | 無癥狀，基因確定 |
|---|---|
|
沒有發(fā)現(xiàn)任何臨床變化的跡象，且生物標志物的水平處于正常范圍內(nèi)。 注：對于唐氏綜合癥患者而言，由于可能存在潛在的智力障礙，因此相比于基線的功能獨立性下降，可能是一個更為恰當?shù)姆制谥笜恕?/span> |
|
| 第1階段 | 無癥狀，僅生物標志物證據(jù) |
| 在客觀認知測試中，表現(xiàn)保持在正常預(yù)期范圍內(nèi)，且近期內(nèi)沒有觀察到認知能力的下降或新癥狀的出現(xiàn)。 | |
| 第2階段 | 過渡性衰退，出現(xiàn)輕微可檢測的變化，但對日常功能的影響有限 |
| 在客觀認知測試中，表現(xiàn)保持在正常預(yù)期范圍內(nèi)，但認知或神經(jīng)行為功能相比過去1至3年的個人基線水平出現(xiàn)下降，這種變化已持續(xù)至少六個月。此外，可能伴隨有情緒、焦慮和動機的波動。在日常生活活動（ADL）方面，功能影響輕微或幾乎不受影響。 | |
| 第3階段 | 認知障礙并影響早期功能 |
| 在客觀認知測試中，表現(xiàn)已經(jīng)進入受損或異常范圍，與個人基線相比有所下降。盡管能夠獨立完成日常生活活動（ADL），但認知上的困難可能會對執(zhí)行復(fù)雜ADL造成一定的功能影響，這可能表現(xiàn)為需要更多時間來完成任務(wù)或效率有所降低，盡管如此，這些活動最終還是可以完成的。 | |
| 第4階段 | 癡呆伴輕度功能障礙 |
| 在執(zhí)行工具性日常生活活動（ADL）時，出現(xiàn)了逐漸加劇的認知衰退和輕度功能障礙，但基本日常生活活動（ADL）的獨立性仍然保持。 | |
| 第5階段 | 癡呆伴中度功能障礙 |
| 在進行基本日常生活活動（ADL）時，出現(xiàn)了逐漸加重的認知障礙和中度功能損害，因此需要他人的幫助。 | |
| 第6階段 | 癡呆癥伴有嚴重功能障礙 |
| 認知功能和行動能力的持續(xù)惡化，以及對日常生活活動（ADL）的全面依賴性增加。 | |
3.阿爾茨海默病的生物和臨床綜合分期
阿爾茨海默?。ˋD）的生物學(xué)癥狀及其后果會因個體在共病、抵抗力和認知儲備（例如教育水平及其他健康的社會決定因素）方面的差異而有所不同。因此，認知或功能障礙的程度并不總是與生物學(xué)上的AD嚴重程度完全一致。盡管臨床分期和生物分期各自獨立，但可以將這兩類分期信息結(jié)合起來，以獲得更全面的疾病理解。
表5.AD的生物和臨床綜合分期
| 0階段 | 臨床1階段 | 臨床2階段 | 臨床3階段 | 臨床4-6階段 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 初始生物階段 (A) | X | 1A | 2A | 3A | 4-6A |
| 早期生物階段 (B) | X | 1B | 2B | 3B | 4-6B |
| 中期生物階段 (C) | X | 1C | 2C | 3C | 4-6C |
| 晚期生物階段 (D) | X | 1D | 2D | 3D | 4-6D |
注：為了避免在整合數(shù)字臨床分期與生物分期時出現(xiàn)混淆，使用數(shù)字表示臨床分期，字母表示生物分期，例如1A代表臨床1期和生物學(xué)A期。
在典型的預(yù)期病程中，患者的狀況通常會沿著對角線方向的陰影單元格進展，從1A階段逐漸發(fā)展到4-6D階段。然而，在實際人群中，個體間的進展軌跡存在顯著差異。那些位于對角線上方的個體，即臨床分期比基于生物分期的預(yù)期更差的個體，往往伴隨著高于平均水平的共病病理。而那些位于對角線下方的個體，即臨床表現(xiàn)比預(yù)期的生物分期要好的個體，可能擁有較高的認知儲備或更強的恢復(fù)力。
參考文獻
Jack CR Jr, Andrews JS, Beach TG, et al. Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer's disease: Alzheimer's Association Workgroup[J]. Alzheimers Dement, 2024,20(8):5143-5169.
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